Il protocollo XXL è uno studio clinico che coinvolge la maggior parte dei Centri di trapianto di fegato italiani, ed è stato interamente progettato e sviluppato in Istituto dal Dr Mazzaferro e dalla sua équipe.

Lo studio è rivolto ai pazienti affetti da epatocarcinoma, il tumore primitivo del fegato più comune, ed è volto ad espandere gli attuali criteri di trapiantabilità anche a coloro che per numero o dimensioni dei noduli tumorali sono al di fuori degli attuali criteri convenzionali.

Intervista al dottor Carlo Sposito a cura della redazione:

Dr. Sposito, ci spieghi qual è lo stato attuale del trapianto per epatocarcinoma?

L’epatocarcinoma (HCC) è il tumore primitivo del fegato più frequente ed insorge quasi sempre in presenza di una malattia cronica del fegato, la cirrosi. Il ventaglio delle terapie possibili per curare il tumore è quindi sempre limitato, oltre che dal grado di avanzamento del tumore stesso, anche dalla gravità della cirrosi e quindi dallo stato di compromissione della funzione del fegato.

Fin dall’introduzione del trapianto di fegato nelle pratiche della chirurgia moderna si pensò che questa sarebbe stata la terapia ideale per i pazienti affetti da HCC, visto che con un solo atto chirurgico si avrebbe avuto la possibilità di curare sia il tumore che la cirrosi sottostante. In realtà i primi risultati, fino a metà degli anni novanta, furono disastrosi: la maggioranza dei pazienti, entro i 2 anni dal trapianto, presentava una recidiva del tumore nel nuovo fegato e moriva in pochi mesi. Si iniziò a capire che questo dipendeva soprattutto dal numero e dalle dimensioni dei noduli di HCC di cui il paziente era affetto, ma la sfida di trovare un limite e di dimostrarlo scientificamente fu vinta proprio qui in Istituto dal Dr. Mazzaferro. In uno studio che fu pubblicato nel 1996 in una delle più importanti riveste scientifiche del mondo, il New England Journal of Medicine, si dimostrò che i pazienti trapiantati con un HCC di diametro massimo di 5 cm o con 2-3 noduli di diametro massimo 3 cm avevano la stessa sopravvivenza dei pazienti trapiantati in assenza di tumore, per la sola cirrosi. Il successo di questi criteri, che portavano una nuova speranza ai pazienti affetti da HCC, li portò rapidamente ad essere adottati dai Centri trapianto di tutto il mondo che negli anni successivi confermarono questi eccezionali risultati: i Criteri di Milano continuano a essere ancora oggi il punto di riferimento per il trapianto per HCC.

Cosa possiamo aspettarci in futuro?

I Criteri di Milano sono stati quindi il primo, e fino ad ora unico, spartiacque per decidere se trapiantare o meno un paziente affetto da HCC. La verità è che, soprattutto negli ultimi anni, ci si è resi conto che non è sufficiente un  criterio bianco/nero per decidere se trapiantare o meno un paziente con HCC: i risultati del trapianto dipendono da un infinito numero di sfumature nella presentazione della malattia HCC (numero e dimensioni dei noduli) e dal risultato dei trattamenti che vengono effettuati prima di decidere o meno sulla candidatura a trapianto. In pratica è sicuramente possibile ampliare i Criteri di Milano, in modo che ancora più pazienti affetti da HCC possano beneficiare del trapianto: la sfida sarà capire quanto più in là ci si possa spingere, e fino a che punto il trapianto sia migliore rispetto alle altre terapie disponibili per i pazienti che hanno un tumore al di fuori dei Criteri.

In cosa consiste quindi il trial “XXL”?

Il trial XXL è uno studio clinico che nasce dalla necessità di rispondere all’esigenza sempre più forte di capire se e come è possibile offrire il trapianto anche a pazienti con HCC al di fuori dei Criteri di Milano: l’acronimo XXL sta proprio ad indicare una taglia “extralarge”. Vengono quindi presi in considerazione (“arruolati”) pazienti teoricamente non candidabili a trapianto a causa dell’estensione dell’HCC, ma che abbiano una malattia tumorale non estremamente avanzata. A questi pazienti vengono effettuati i trattamenti adeguati per il loro stadio di malattia (resezione chirurgica, termoablazione, chemioembolizzazione, radioembolizzazione…) fino ad ottenere la miglior risposta tumorale possibile: non viene quindi in alcun modo modificato ciò che già si fa tutti i giorni.

I pazienti che alle TAC di controllo dimostrino una risposta tumorale completa o parziale mantenuta per almeno 3 mesi (prevedibilmente la maggior parte) vengono randomizzati: questo significa che, con una decisione casuale (un computer “estrae a sorte”), metà dei pazienti arruolati viene candidata a trapianto mentre l’altra metà prosegue con i trattamenti o con i controlli clinici come già si fa normalmente. Solo i risultati finali dello studio ci potranno dire quale sia la scelta migliore, e per quali pazienti.

Come si sviluppa uno studio clinico di questo genere?

Come avrai capito il problema è molto complesso, e di conseguenza la progettazione di questo studio ha richiesto più di due anni di lavoro e di riunioni per arrivare ad un progetto solido e scientificamente valido che nel dicembre del 2009 ottenesse l’approvazione del Comitato Etico dell’Istituto. Questo è infatti il primo studio clinico randomizzato sul trapianto di fegato che sia mai stato effettuato: la sfida è quella di dare una risposta scientificamente inattaccabile, come accadde nel 1996, per cambiare realmente la pratica clinica. Una volta terminata la stesura del protocollo è iniziato un lavoro estenuante del Dr. Mazzaferro in primis, e quindi della Dr.ssa Bhoori e mio, su due grandi fronti: il primo fronte è stato quello di stipulare un contratto con una CRO (Clinical Research Organization), ovvero una azienda professionalmente dedicata alla gestione e monitoraggio degli studi clinici secondo tutte le normative previste in Italia e in Europa in questo genere di sperimentazioni clinici.
Si tratta di contratti finanziariamente onerosi per strutture pubbliche, non-sponsorizzate come la nostra ma grazie a fondi raccolti per la ricerca raccolti in ani di lavoro si riusciti ad raccogliere le centinaia di migliaia di euro necessarie a questo grande sforzo. Con questa azienda è poi partito un lavoro di preparazione durato quasi 8 mesi, per fornire il supporto informatico necessario alla gestione clinica di uno studio di questa complessità: non puoi immaginare quanto sia difficile! Il secondo fronte è stato quello di cercare di coinvolgere i Centri Trapianto italiani nella partecipazione allo studio: sei mesi di riunioni, in Istituto e in varie città d’Italia, hanno portato ad aderire attivamente allo studio XXL la maggior parte dei Centri italiani e delle organizzazioni di assegnazione degli organi.

A che punto siamo quindi?

Nell’ottobre 2010 è stato arruolato il primo paziente in Istituto, e attualmente sono 11 i pazienti attivamente nello studio. Nel marzo 2011 c’é stato il primo Investigator meeting nell’aula magna dell’Istituto: gli investigatori di undici Centri Trapianto provenienti da tutta Italia hanno partecipato alla riunione per poter dare il via allo studio presso il proprio Centro. L’impressione, a poco più di un mese dall’inizio, è che ci sia grande entusiasmo e voglia di partecipare da parte di tutti: riceviamo ogni giorno chiamate dai nostri colleghi delle varie città d’Italia per avere consigli sull’arruolamento dei propri pazienti e sulle diverse strategie terapeutiche. Se come sembra dai diversi contatti presi parteciperanno anche alcuni Centri Trapianto esteri (in particolare di Francia Spagna e Inghilterra), pensiamo che si possa arrivare entro circa un anno e mezzo ad aver arruolato i 260 pazienti necessari perché lo studio possa dare risultati concreti. Avremo finalmente la possibilità di capire, e di dire al mondo, come e quando poter offrire la grande risorsa del trapianto di fegato anche ai pazienti che in questo momento non possono beneficiarne.