I tumori neuroendocrini dell’apparato digerente

I tumori neuroendocrini sono neoplasie molto rare che si formano in ghiandole endocrine o in cellule endocrine disperse nel sistema gastrointestinale.

La frequenza annuale di queste neoplasie, in particolare per quelle a origine dal tratto gastro-enterico, è bassissima circa 12 casi ogni 100.000 abitanti in Italia. Colpiscono gli uomini così come le donne e aggrediscono sia adulti sia bambini, benché siano più frequenti fra gli adulti compresi tra i 40 ed i 50 anni e gli anziani tra i 70 ed i 75 anni.

Vista la loro bassa frequenza all’interno della popolazione, alcuni centri ospedalieri, attraverso una certificazione internazionale, sono stati selezionati come strutture d’eccellenza per la diagnosi e la terapia di queste neoplasie. Anche il nostro Istituto Tumori di Milano ha raggiunto questo importante riconoscimento internazionale, per cui ha questo difficile ma fondamentale ruolo di coordinamento e rivalutazione complessiva dei pazienti affetti da neoplasia neuroendocrina che si rinnova ogni settimana con riunioni interdisciplinari in cui i malati vengono valutati sotto ogni profilo e viene decisa collegialmente la migliore strategia diagnostico-terapeutica.

La sintomatologia d’esordio di questi tumori neuroendocrini dell’apparato digerente può essere molto sfumata e spesso tardiva quando cioè oltre al tumore primitivo sono anche presenti metastasi a distanza, nella maggioranza dei casi a livello del fegato. Alcuni pazienti presentano dei disturbi dovuti all’eccessiva produzione di ormoni da parte di queste neoplasie, questa particolare sindrome viene detta sindrome da carcinoide. Le manifestazioni cliniche della sindrome da carcinoide si presentano tipicamente in forma accessionale e sono caratterizzate da: arrossamenti cutanei (flushes) al volto, al collo ed alla parte anteriore del torace accompagnati da tachicardia, ipertensione arteriosa, che durano circa 3-10 minuti e possono ripetersi fino a 30 volte al giorno, diarrea acquosa, vomito e dolori addominali, broncospasmo fino all’insufficienza respiratoria, valvulopatia tricuspidale e polmonare.

I tumori neuroendocrini dell’apparato digerente possono essere singoli o multipli ed in genere hanno una crescita tendenzialmente lenta. Tuttavia la malignità di queste neoplasie, definita come crescita locale infiltrativa o distruttiva e/o diffusione metastatica, purtroppo non è rara, per queste neoplasie infatti la localizzazione secondaria epatica può spesso essere la prima manifestazione della malattia. La localizzazione primitiva più frequente a livello intestinale è rappresentata dall’appendice seguita da ileo, sigma-retto, colon e diverticolo di Meckel. Le forme biologicamente inattive ( cioè quelle senza secrezione ormonale che danno adito alla sindrome da Carcinoide ) sono le più frequenti, si manifestano con sintomi aspecifici in relazione alle diverse localizzazioni (es.: emorragie intestinali per ulcerazioni della mucosa intestinale, ostruzione intestinale nelle localizzazioni coliche o ileali, diarrea, ittero, localizzazioni secondarie epatiche).

Per quanto riguarda la diagnosi il dosaggio dell’acido 5 idrossi indoloacetico (5-HIAA) urinario è un utile marcatore nella valutazione diagnostica di un sospetto tumore neuroendocrino. Attualmente i marcatori tumorali più utilizzati nella pratica clinica per la diagnosi e soprattutto per il follow-up di queste neoplasie sono la Cromognanina A e l’ NSE ( Neuro-specific-enolase ) che dovrebbero sempre essere eseguiti di fronte ad un sospetto clinico-strumentale o ad una visita di controllo nel corso del follow-up dopo terapia medica o chirurgica.

Per quanto riguarda gli esami strumentali, sia gli esami radiologici sia scintigrafici sia l’endoscopia digestiva offrono la possibilità di individuare neoplasie di piccole dimensioni e di eseguire delle biopsie mirate in tutti i distretti esplorati. L’ecografia endoscopica in particolare consente di diagnosticare tumori pancreatici e gastroenterici di dimensioni di 2-3 mm circa. Anche l’ecografia addominale esterna occupa attualmente un posto di primo piano fra le metodiche strumentali di primo livello non invasive utilizzate nella diagnostica, nella stadiazione e nel follow-up di queste particolari neoplasie neuroendocrine dell’apparato digerente. Altra metodica molto utilizzata a tali scopi è la TAC con mezzo di contrasto e la RMN con mezzo di contrasto che ha assunto un ruolo sempre più importante raggiungendo una sensibilità del 91 %. L’octreoscan, ovvero la scintigrafia corporea globale con 111In-octreotide appare la tecnica di imaging più promettente ed il suo utilizzo negli ultimi anni si è sempre più diffuso sia come esame di stadiazione della malattia sia come esame di valutazione della risposta terapeutica ad una procedura medica.

Per quanto concerne la terapia l’opzione chirurgica rappresenta senz’altro il trattamento elettivo per i tumori neuroendocrini dell’apparato digerente. E’ particolarmente efficace nelle forme biologicamente attive, in quanto la rimozione del tumore primitivo, eventualmente associata all’asportazione delle metastasi, consente di ottenere una piena remissione della sintomatologia da Carcinoide. Quando la terapia chirurgica di resezione del tumore primitivo eventualmente associata anche all’asportazione, se presenti, delle lesioni secondarie ( epatiche o linfonodali generalmente ) è possibile in modo radicale, cioè senza che venga lasciato residuo di malattia nel paziente, la percentuale di sopravvivenza a 5 anni è molto buona ed è spesso superiore all’80 %.

Una citazione a parte và fatta per il trapianto di fegato in caso di metastasi epatiche da tumore neuroendocrino dell’apparto digerente. Infatti in una percentuale molto selezionata di pazienti, dopo l’asportazione del tumore primitivo ( colon, intestino, stomaco, pancreas ) se dovessero esse presenti localizzazioni secondarie ( metastasi ) epatiche vi è anche l’opzione del trapianto di fegato. Nel nostro centro ormai da più di 10 anni sono state elaborate delle linee guida molto precise e stringenti per la valutazione di tali pazienti con ottimi risultati di sopravvivenza, che superano il 90 % a 5 anni.

Negli ultimi anni per i pazienti che non possono usufruire della terapia chirurgica vi è stato un importante sviluppo delle terapie loco-regionali e sistemiche. Tali terapie, che fino a pochi anni fa avevano solo uno scopo palliativo, attualmente possono essere molto efficaci e portare il paziente ad una stabilità di malattia per lungo tempo oppure ridurre talmente la malattia da poter essere aggredita con una terapia chirurgica resettiva.

La chemioembolizzazione è sicuramente una metodica radiologica molto interessante in quanto attraverso un catetere intra-arterioso associa l’embolizzazione arteriosa della lesione tumorale ad una chemioterapia locale. Altra terapia molto interessante, valida anche per la malattia metastatica diffusa, è determinata dalla terapia radio metabolica con Y-90 ( DOTATOC ) o con 177Lu ( DOTATATE ).

La terapia medica sistemica con analoghi della somatostatina ha come obiettivo principale quello di controllare la sintomatologia da iperincrezione ormonale, migliorando la qualità della vita e migliorando la sopravvivenza dei pazienti riducendo la secrezione di ormoni e rallentando la progressione della crescita tumorale.

Nuove terapie sistemiche si stanno affacciando sul panorama medico di queste neoplasie e tra le più promettenti troviamo : Imatinib, Sunitinib, Bevacizumab che però non hanno ancora una validazione sicura e certa.

Per ultimo un cenno alla chemioterapia sistemica “Tradizionale” che è stata per lungo tempo impiegata nel trattamento dei tumori endocrini metastatici e attualmente il suo impiego è limitato alle forme altamente indifferenziate.

Possiamo concludere dicendo che i tumori neuroendocrini dell’apparato digerente sono neoplasie con bassissima incidenza nella nostra popolazione e che quindi andrebbero sempre valutate e gestite in centri specializzati di riferimento in modo da poter usufruire di tutte le possibili armi di cui dispone la medicina moderna che vanno dalla chirurgia alle terapie loco-regionali fino alle terapie sistemiche di nuova generazione.

I tumori neuroendocrini sono neoplasie molto rare che si formano in ghiandole endocrine o in cellule endocrine disperse nel sistema gastrointestinale.

La frequenza annuale di queste neoplasie, in particolare per quelle a origine dal tratto gastro-enterico, è bassissima circa 12 casi ogni 100.000 abitanti in Italia. Colpiscono gli uomini così come le donne e aggrediscono sia adulti sia bambini, benché siano più frequenti fra gli adulti compresi tra i 40 ed i 50 anni e gli anziani tra i 70 ed i 75 anni.
Vista la loro bassa frequenza all’interno della popolazione, alcuni centri ospedalieri, attraverso una certificazione internazionale, sono stati selezionati come strutture d’eccellenza per la diagnosi e la terapia di queste neoplasie. Anche il nostro Istituto Tumori di Milano ha raggiunto questo importante riconoscimento internazionale, per cui ha questo difficile ma fondamentale ruolo di coordinamento e rivalutazione complessiva dei pazienti affetti da neoplasia neuroendocrina che si rinnova ogni settimana con riunioni interdisciplinari in cui i malati vengono valutati sotto ogni profilo e viene decisa collegialmente la migliore strategia diagnostico-terapeutica.

La sintomatologia d’esordio di questi tumori neuroendocrini dell’apparato digerente può essere molto sfumata e spesso tardiva quando cioè oltre al tumore primitivo sono anche presenti metastasi a distanza, nella maggioranza dei casi a livello del fegato. Alcuni pazienti presentano dei disturbi dovuti all’eccessiva produzione di ormoni da parte di queste neoplasie, questa particolare sindrome viene detta sindrome da carcinoide.Le manifestazioni cliniche della sindrome da carcinoide si presentano tipicamente in forma accessionale e sono caratterizzate da: arrossamenti cutanei (flushes) al volto, al collo ed alla parte anteriore del torace accompagnati da tachicardia, ipertensione arteriosa, che durano circa 3-10 minuti e possono ripetersi fino a 30 volte al giorno,diarrea acquosa, vomito e dolori addominali, broncospasmo fino all’insufficienza respiratoria, valvulopatia tricuspidale e polmonare.

I tumori neuroendocrini dell’apparato digerente possono essere singoli o multipli ed in genere hanno una crescita tendenzialmente lenta. Tuttavia la malignità di queste neoplasie, definita come crescita locale infiltrativa o distruttiva e/o diffusione metastatica, purtroppo non è rara, per queste neoplasie infatti la localizzazione secondaria epatica può spesso essere la prima manifestazione della malattia. La localizzazione primitiva più frequente a livello intestinale è rappresentata dall’appendice seguita da ileo, sigma-retto, colon e diverticolo di Meckel. Le forme biologicamente inattive ( cioè quelle senza secrezione ormonale che danno adito alla sindrome da Carcinoide ) sono le più frequenti, si manifestano con sintomi aspecifici in relazione alle diverse localizzazioni (es.: emorragie intestinali per ulcerazioni della mucosa intestinale, ostruzione intestinale nelle localizzazioni coliche o ileali, diarrea, ittero, localizzazioni secondarie epatiche).

Per quanto riguarda la diagnosi il dosaggio dell’acido 5 idrossi indoloacetico (5-HIAA) urinario è un utile marcatore nella valutazione diagnostica di un sospetto tumore neuroendocrino. Attualmente i marcatori tumorali più utilizzati nella pratica clinica per la diagnosi e soprattutto per il follow-up di queste neoplasie sono la Cromognanina A e l’ NSE ( Neuro-specific-enolase ) che dovrebbero sempre essere eseguiti di fronte ad un sospetto clinico-strumentale o ad una visita di controllo nel corso del follow-up dopo terapia medica o chirurgica.

Per quanto riguarda gli esami strumentali, sia gli esami radiologici sia scintigrafici sia l’endoscopia digestiva offrono la possibilità di individuare neoplasie di piccole dimensioni e di eseguire delle biopsie mirate in tutti i distretti esplorati. L’ecografia endoscopica in particolare consente di diagnosticare tumori pancreatici e gastroenterici di dimensioni di 2-3 mm circa. Anche l’ecografia addominale esterna occupa attualmente un posto di primo piano fra le metodiche strumentali di primo livello non invasive utilizzate nella diagnostica, nella stadiazione e nel follow-up di queste particolari neoplasie neuroendocrine dell’apparato digerente. Altra metodica molto utilizzata a tali scopi è la TAC con mezzo di contrasto e la RMN con mezzo di contrasto che ha assunto un ruolo sempre più importante raggiungendo una sensibilità del 91 %. L’octreoscan, ovvero la scintigrafia corporea globale con 111In-octreotide appare la tecnica di imaging più promettente ed il suo utilizzo negli ultimi anni si è sempre più diffuso sia come esame di stadiazione della malattia sia come esame di valutazione della risposta terapeutica ad una procedura medica.

Per quanto concerne la terapia l’opzione chirurgica rappresenta senz’altro il trattamento elettivo per i tumori neuroendocrini dell’apparato digerente. E’ particolarmente efficace nelle forme biologicamente attive, in quanto la rimozione del tumore primitivo, eventualmente associata all’asportazione delle metastasi, consente di ottenere una piena remissione della sintomatologia da Carcinoide. Quando la terapia chirurgica di resezione del tumore primitivo eventualmente associata anche all’asportazione, se presenti, delle lesioni secondarie ( epatiche o linfonodali generalmente ) è possibile in modo radicale, cioè senza che venga lasciato residuo di malattia nel paziente, la percentuale di sopravvivenza a 5 anni è molto buona ed è spesso superiore all’80 %.

Una citazione a parte và fatta per il trapianto di fegato in caso di metastasi epatiche da tumore neuroendocrino dell’apparto digerente. Infatti in una percentuale molto selezionata di pazienti, dopo l’asportazione del tumore primitivo ( colon, intestino, stomaco, pancreas ) se dovessero esse presenti localizzazioni secondarie ( metastasi ) epatiche vi è anche l’opzione del trapianto di fegato. Nel nostro centro ormai da più di 10 anni sono state elaborate delle linee guida molto precise e stringenti per la valutazione di tali pazienti con ottimi risultati di sopravvivenza, che superano il 90 % a 5 anni.

Negli ultimi anni per i pazienti che non possono usufruire della terapia chirurgica vi è stato un importante sviluppo delle terapie loco-regionali e sistemiche. Tali terapie, che fino a pochi anni fa avevano solo uno scopo palliativo, attualmente possono essere molto efficaci e portare il paziente ad una stabilità di malattia per lungo tempo oppure ridurre talmente la malattia da poter essere aggredita con una terapia chirurgica resettiva.

La chemioembolizzazione è sicuramente una metodica radiologica molto interessante in quanto attraverso un catetere intra-arterioso associa l’embolizzazione arteriosa della lesione tumorale ad una chemioterapia locale. Altra terapia molto interessante, valida anche per la malattia metastatica diffusa, è determinata dalla terapia radio metabolica con Y-90 ( DOTATOC ) o con 177Lu ( DOTATATE ).

La terapia medica sistemica con analoghi della somatostatina ha come obiettivo principale quello di controllare la sintomatologia da iperincrezione ormonale, migliorando la qualità della vita e migliorando la sopravvivenza dei pazienti riducendo la secrezione di ormoni e rallentando la progressione della crescita tumorale.

Nuove terapie sistemiche si stanno affacciando sul panorama medico di queste neoplasie e tra le più promettenti troviamo : Imatinib, Sunitinib, Bevacizumab che però non hanno ancora una validazione sicura e certa.

Per ultimo un cenno alla chemioterapia sistemica “Tradizionale” che è stata per lungo tempo impiegata nel trattamento dei tumori endocrini metastatici e attualmente il suo impiego è limitato alle forme altamente indifferenziate.

Possiamo concludere dicendo che i tumori neuroendocrini dell’apparato digerente sono neoplasie con bassissima incidenza nella nostra popolazione e che quindi andrebbero sempre valutate e gestite in centri specializzati di riferimento in modo da poter usufruire di tutte le possibili armi di cui dispone la medicina moderna che vanno dalla chirurgia alle terapie loco-regionali fino alle terapie sistemiche di nuova generazione.

Articolo del Dott. Alessandro Germini